ABSTRACT
SARS-CoV-2 infection is more severe in patients undergoing rituximab (RTX) treatment. Humoral response to vaccination is severely impaired in patients already treated with RTX, but data on antibody persistence in patients initiating RTX are lacking. We evaluated the impact of RTX initiation on humoral response to SARS-CoV-2 vaccination in previously vaccinated patients with immune-mediated inflammatory diseases. We performed a retrospective, multicenter study evaluating the evolution of anti-spike antibodies and breakthrough infections after initiation of RTX in previously vaccinated patients with protective levels of anti-SARS-CoV-2 antibodies. Threshold for anti-S antibodies positivity and protection were 30 and 264 BAU/mL, respectively. We included 31 previously vaccinated patients initiating RTX (21 female, median age 57 years). At first RTX infusion, 12 (39%) patients had received 2 doses of vaccine, 15 (48%) had received 3 doses, and 4 (13%) had received 4 doses. The most frequent underlying diseases were ANCA-associated vasculitis (29%) and rheumatoid arthritis (23%). Median anti-S antibody titers at RTX initiation, 3 months, and 6 months were 1620 (589-2080), 1055 (467-2080), and 407 (186-659) BAU/mL, respectively. Overall, antibody titers waned by almost two-fold at 3 months and four-fold at 6 months. Median antibody titers were significantly higher in patients who received ≥3 doses compared to those who received only 2 doses. Three patients developed SARS-CoV-2 infection without any severe symptom. Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after RTX initiation similarly to general population. Specific monitoring is useful to anticipate prophylactic strategies. Key Points ⢠Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after rituximab initiation similarly to the general population. ⢠The number of dose of vaccine before rituximab initiation is associated with higher antibody titers at month 3. ⢠Monitoring antibody levels is mandatory to initiate prophylactic strategies in this population.
ABSTRACT
La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) liée à la sclérodermie systémique (ScS) est la principale cause de mortalité au cours de cette connectivite [1]. Le déclin fonctionnel est l'un des facteurs pronostiques majeurs de la PID-ScS et l'évaluation de la capacité vitale forcée (CVF) est un élément essentiel du suivi des patients [2]. Le nintedanib est un inhibiteur de tyrosine kinase ayant démontré une efficacité dans la PID-ScS en ralentissant de manière significative le déclin de la CVF [3]. Il n'y a pas de données en vie réelle de l'utilisation de ce traitement dans la PID-ScS. Évaluation de l'efficacité et du profil de tolérance du nintedanib chez les patients atteints de PID-ScS en vie réelle en France. Recueil de données multicentriques sur appel à observations à travers le GFRS, la SNFMI et Orphalung. Les données ont été obtenues de façon ambispective avec recueil des paramètres épidémiologiques, cliniques, paracliniques incluant notamment les données scanographiques, fonctionnelles et cardiaques. Cent cinq patients ont été inclus dans 11 centres. Soixante-seize (74 %) étaient de sexe féminin, l'âge moyen des patients était de 58 ± 11 ans. Cinquante et un (48 %) avaient une ScS diffuse, 58 (60 %) des anticorps anti-topoisomérase 1. Le délai médian entre le 1er signe hors Raynaud et l'introduction du nintedanib était de 6 ans (1 ;41). La PID-ScS était étendue (> 20 % du poumon) dans 60 % des cas et l'aspect scanographique était celui d'une PINS dans 85 % des cas. La CVF moyenne à l'introduction du nintedanib était de 1,96 ± 0,47 L en valeur absolue (64 ± 15 % en % de la théorique). La DLCO moyenne était de 36 ± 11 %. Les données étaient disponibles à 6 mois de l'introduction de nintedanib chez 60 patients. Sept patients (12 %) avaient interrompu le traitement pour intolérance digestive (diarrhées dans 5 cas, 1 perte de poids importante) et il y avait 1 décès (décompensation cardiaque). Chez les 53 patients restants, la perte moyenne de CVF était de 10 ± 120 mL à 6 mois de traitement par nintedanib vs 165 ± 225 mL dans l'année précédant l'introduction du traitement. Deux patients avaient présenté une infection sévère (1 infection à SARS-CoV-2 ;1 infection à Clostridium difficile). Vingt-deux (40 %) patients avaient présenté des effets indésirables dont 17 des diarrhées, 6 des douleurs abdominales, 4 une majoration du RGO, 4 des nausées ou vomissements et 7 une perte de poids > 5 kg. La population PID-ScS de cette étude en vie réelle du nintedanib présente des caractéristiques épidémiologiques proches de celle de SENSCIS [3]. Cependant la CVF et la DLCO de ces patients sont plus basses que celles de la population de SENSCIS (respectivement 1,96 ± 0,47 L vs 2,46 ± 0,74 L et 36 ± 11 % vs 53 ± 15 %). À 6 mois, on observait un déclin de la CVF des patients sous nintedanib plus faible que le déclin dans l'année précédant le début du traitement. Les résultats actuels à 6 mois mettent en évidence un profil de tolérance proche de celui observé au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique, notamment sur le plan digestif. Ces premiers résultats en vraie vie dans une population de PID-ScS plus sévère que l'essai pivot suggère que le nintedanib limite le déclin de la CVF à 6 mois. On observe un nombre important d'effets secondaires en particulier sur le plan digestif qui renforcent la nécessité d'une meilleure gestion de ceux-ci. Les données complémentaires de cette étude encore en cours permettront d'avoir des données supplémentaires à 6, 12 et 24 mois. (French) [ FROM AUTHOR]
ABSTRACT
L'infection à SARS-CoV-2 est plus sévère chez les patients ayant une maladie auto-immune traitée par rituximab. La réponse humorale à la vaccination anti-SARS-CoV-2 est fortement altérée chez les patients sous rituximab avec une production d'anticorps neutralisants corrélée au taux de lymphocytes B circulants. Notre objectif était d'évaluer l'impact de l'initiation d'un traitement par rituximab sur la réponse humorale au vaccin anti-SARS-CoV-2 chez des patients ayant une maladie auto-immune et préalablement vaccinés. Nous avons réalisé une étude rétrospective, descriptive, bicentrique, incluant des patients ayant été préalablement vaccinés par au moins 2 doses de vaccin anti-SARS-CoV-2 avec un taux d'anticorps anti-Spike protecteur (supérieur à 264 BAU/mL), et chez qui un traitement par rituximab était initié pour une maladie auto-immune, ou repris après plus d'un an d'interruption. Les critères de jugement principaux étaient l'évolution du taux d'anticorps anti-Spike à 3 mois et 6 mois après initiation du rituximab et la survenue d'une COVID-19. Un taux d'anticorps protecteur était défini par des IgG anti-Spike > 264 BAU/mL et une sérologie positive par un taux > 30 BAU/mL. Nous avons inclus 24 patients traités de novo par rituximab (17 femmes, âge médian 55 ans). Les pathologies les plus fréquentes étaient la polyarthrite rhumatoïde (29,2 %) et les vascularites associées aux ANCA (25 %). Le traitement le plus souvent associé était la corticothérapie orale (71 % des cas) avec une dose médiane de 17,5 (IQR : 6–40) mg/jour. Au moment de l'initiation du traitement par rituximab, 13 patients avaient reçu 2 doses de vaccin (54,2 %), 9 patients avaient reçu 3 doses (37,5 %) et 2 patients avaient reçu 4 doses (8,3 %). Le vaccin majoritaire était le BNT162B2 (83 %). Le délai médian entre la dernière dose de vaccin et l'administration du rituximab était de 35 jours (IQR : 15–54). Le taux d'anticorps était divisé par 3 à 3 mois de l'initiation du rituximab, et par presque 5 à 6 mois. À 3 mois, 13/14 (92,9 %) patients avaient un taux détectable d'anticorps anti-spike et 11/14 patients (78,6 %) avaient un taux protecteur. À 6 mois, 19/19 (100 %) des patients avaient un taux détectable et 13/19 (68,4 %) avaient un taux protecteur. Neuf patients ont reçu une dose supplémentaire de vaccin entre la première perfusion de rituximab et l'analyse à 6e mois sans impact significatif sur l'évolution du taux d'anticorps. Aucune variable n'était significativement associée à un taux protecteur d'anticorps à 6 mois, notamment les pathologies, les traitements associés et le taux d'IgG total. Cependant, une tendance vers des taux d'anticorps plus élevés à 6 mois était observée chez les patients ayant reçu 3 doses de vaccins avant le rituximab en comparaison avec ceux ayant reçu 2 doses. Trois patients ont développé une COVID-19 après initiation du traitement par rituximab, de forme modérée et sans nécessité d'hospitalisation dans tous les cas. La baisse du taux d'anticorps anti-spike après initiation d'un traitement par rituximab semble rapide, mais comparable à la baisse constatée dans la population générale [1] , avec néanmoins une majorité des patients gardant des taux protecteurs d'anticorps. Une fois le traitement par rituximab débuté, une dose de vaccin supplémentaire ne semblait pas permettre l'augmentation des taux d'anticorps. (French) [ FROM AUTHOR]
ABSTRACT
In order to address the main challenges related to the rare diseases (RDs) the European Commission launched the European Reference Networks (ERNs), virtual networks involving healthcare providers (HCPs) across Europe. The mission of the ERNs is to tackle low prevalence and RDs that require highly specialised treatment and a concentration of knowledge and resources. In fact, ERNs offer the potential to give patients and healthcare professionals across the EU access to the best expertise and timely exchange of lifesaving knowledge, trying to make the knowledge travelling more than patients. For this reason, ERNs were established as concrete European infrastructures, and this is particularly crucial in the framework of rare and complex diseases in which no country alone has the whole knowledge and capacity to treat all types of patients. It has been five years since their kick-off launch in Vilnius in 2017. The 24 ERNs have been intensively working on different transversal areas, including patient management, education, clinical practice guidelines, patients' care pathways and many other fundamental topics. The present work is therefore aimed not only at reporting a summary of the main activities and milestones reached so far, but also at celebrating the first 5 years of the ERN on Rare and Complex Connective Tissue and Musculo-skeletal Diseases (ReCONNET), in which the members of the network built together one of the 24 infrastructures that are hopefully going to change the scenario of rare diseases across the EU.
ABSTRACT
Introduction L’émergence de nouvelles souches du SARS-CoV-2, telles que le variant Delta, présentant une réplication virale augmentée et la capacité d’échapper à la réponse immune soulève des inquiétudes chez les patients immunodéprimés. Cette étude avait pour objectif d’évaluer le taux de séroconversion, de neutralisation de différents variants, et la réponse lymphocytaire T en réponse à la vaccination par le BNT162b2 chez des patients avec maladies auto-immunes en fonction des traitements reçus. Patients et méthodes Étude prospective monocentrique réalisée à l’Hôpital Cochin (Paris) incluant des patients avec maladies auto-immunes traités par immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs, et des professionnels de santé comme contrôles. Les cas et les contrôles étaient exclus s’ils avaient une sérologie Covid-19 positive à l’inclusion. Le critère de jugement principal était la proportion d’anticorps anti-Spike et les titres de neutralisation croisée contre les variants Alpha et Delta à 3 mois (après deux doses de vaccin). Les critères de jugements secondaires étaient la réponse lymphocytaire T spécifique, la proportion d’infections à SARS-CoV-2 symptomatiques et la tolérance du vaccin. Résultats Soixante-quatre cas et 32 contrôles avec un âge médian respectif de 56 (39,5-59,5) et 52 (37,8-66,3) ans étaient inclus. Quatre groupes de traitements étaient défini: patients traités par rituximab (n=22), methotrexate (n=16), immunosuppresseurs conventionnels hors methotrexate (n=19), patients recevant des traitements connus pour ne pas avoir d’impact sur la réponse vaccinale (n=7). L’ensemble des cas avaient une production diminuée et retardée d’IgG et d’IgA anti-spike après vaccination par le BNT162b2, ceci de façon plus prononcée dans le groupe rituximab. Alors que 2 doses de vaccin induisaient une réponse humorale neutralisante contre les variants Alpha et Delta chez 100 % des contrôles, un seul patient sous rituximab (5 %) neutralisait Alpha et aucun Delta. Les autres groupes de traitements avaient une activité neutralisante partielle contre Alpha, et significativement diminuée contre Delta. Les réponses lymphocytaires T spécifiques étaient similaires entre les contrôles et les cas, à l’exception des patients sous metrotrexate qui avaient une réponse complètement abrogée après 1 dose et considérablement diminuée après 2 doses. Après 3 mois de suivi, 2 patients traités par rituximab présentaient une infection symptomatique peu sévère à SARS-CoV-2, 4 à 7jours après la seconde dose de vaccin. Quatre patients (6,3 %) présentaient une poussée de leur maladie auto-immune conduisant à une modification thérapeutique. Conclusion Le rituximab et le methotrexate impactent de façon différente l’immunogénicité du vaccin BNT162b2, en altérant respectivement les réponses humorales et cellulaires. Le variant Delta échappe complètement à la réponse humorale chez les patients traités par rituximab. Ces résultats soulignent la nécéssité de protocoles vaccinaux particuliers et d’autres traitements préventifs de l’infection dans cette population de patients.
ABSTRACT
Introduction Le SARS-CoV-2 est désormais responsable de plus de 4 millions de décès dans le monde. Les formes sévères de COVID-19 sont caractérisées par un état d’hyperinflammation, et l’utilisation de la corticothérapie a réduit significativement la mortalité. Des thérapies complémentaires plus spécifiques pourraient permettre d’améliorer la prise en charge des patients présentant des formes sévères. Dans ce contexte, les voies de signalisation en lien avec le système du complément semblent etre une cible idéale : on retrouve une surreprésentation des voies du compléments dans les cellules épithéliales pulmonaires, une élévation des marqueurs d’activation de la cascade du complément dans le plasma des patients atteints de COVID-19, et des déficits congénitaux dans les protéines de régulation du complément ont été associées à des formes plus sévères de la maladie. Cependant, nos connaissances des voies spécifiques activées du complément et leur lien avec la sévérité de la maladie restent limitées. Patients et méthodes Durant la première vague épidémique en France, nous avons recueilli les prélèvements de 32 patients COVID-19 présentant des niveaux de sévérité différents de la maladie. Nous avons déterminé l’expression ARN de 28 gènes du système du complément et les concentrations sériques de 6 protéines, représentant les trois voies du complément. Résultats L’expression des gènes du complément étaient régulées de façon différentielle selon la gravité de la COVID-19 : alors que la voie classique était activée chez tous les patients infectés, la forme sévère de la maladie était associée à une suractivation de la voie de la lectine et de la voie alterne, dont l’expression corrélait avec les marqueurs de l’inflammation et de coagulation. De plus, la properdine, régulateur positif majeur de la voie alterne, était exprimé à des niveaux élevés (ARN) chez les patients les plus graves, tandis que leurs niveaux protéiques étaient diminués, suggérant une consommation importante et la déposition au niveau des sites de l’activation du complément. De façon intéressante, les concentrations sériques basses de properdine étaient significativement associées au recours à la ventilation mécanique. Conclusion Cette étude apporte un éclairage sur le rôle potentiel de la voie alterne du complément dans les formes graves de COVID-19. Bien que des études histologiques et mécanistiques ainsi qu’une confirmation de ces résultats sur une plus grande cohorte soient nécessaires, ces résultats sont en faveur d’essais ciblant la voie alterne du complément chez les patients présentant des formes sévères de COVID-19.